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[立項研究] 多肽類藥物:來自“老毒物” 卻是“黃藥師”

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藥士
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發表于 2019-6-29 12:00:00 | 只看該作者 回帖獎勵 |倒序瀏覽 |閱讀模式
多肽類藥物:來自“老毒物” 卻是“黃藥師”

    地球上一些動物是有毒的,毒液是它們用來防身或攻擊的“武器”。但是聰明的人類把一些毒性很強的物質轉化成了有用的甚至能挽救生命的藥物,比如肉毒桿菌。但愛美的女性都知道,通過注射肉毒桿菌來麻痹面部肌肉,可以去掉一些皺紋。其實肉毒桿菌最早被用于眼科疾病的治療,例如交叉眼和眼瞼抽搐,現在還用于防治偏頭痛。

    肉毒桿菌只是眾多已被充分利用的有毒物質之一?茖W家們越來越多地把動物界中最致命的物質轉化成藥物,只用很少量,就能起到很好的治療效果。動物毒素多肽的分子量相對其他毒素小,具有較高的特異性和分子多樣性,由基因直接編碼,作用劑量小但毒性很強,是作用于目標生物體的關鍵生理成分。因此,動物毒素多肽作為藥物研發的天然資源被高度重視,大量來源于動物毒素多肽的藥物被美國FDA 批準上市,還有部分來源于動物毒素的多肽藥物正處于臨床試驗階段。

    蛇毒素多肽藥物

    蛇毒是一種主要由酶和非酶蛋白/多肽組成的混合物,來源于蛇毒素多肽的藥物很多已經被應用于臨床治療。

    從巴西蝮蛇毒液中提取的一種五肽化合物,是緩激肽的增強因子,對其結構進行裁剪和最小藥效團Ala-Pro二肽修飾,合成了口服藥卡托普利?ㄍ衅绽ㄟ^增加緩激肽活性和抑制凝血酶來降低血壓,是治療高血壓的常規藥物。藥物學家對卡托普利的結構進行修飾改造,依次開發了依那普利、賴諾普利、雷米普利、福辛普利等藥物。

    在麟蝰蛇中發現的替羅非班是麟蝰蛇蛇毒蛋白肽模擬物,這是一種抗血小板藥物,也稱為糖蛋白Ⅱb /Ⅲa抑制劑。另一種抗血小板藥物埃替非巴肽幾乎與替羅非班同時上市,是一種合成的環七肽,是模仿東南侏羅紀響尾蛇毒液中的成分,具有較強的解整合素作用。研究顯示,急性冠脈綜合征患者使用埃替非巴肽的安全性略優于替羅非班,但療效無顯著差異。

    來自眼鏡蛇毒的口服抗凝劑Ximelagatra是一種維生素K拮抗劑,已在一些歐洲國家和南美國家獲批上市,但FDA沒有批準其上市,原因是丙氨酸氨基轉移酶升高可能導致該藥物的肝毒性作用增強。因此,2006年該化合物的開發被叫停并從市場撤回。

    來自綠曼巴蛇毒液的Cenderitide是第一個被發現的毒素利鈉肽(NP),其對中性內肽酶的降解具有一定的抑制作用,初步臨床數據表明,Cenderitide具有改善腎功能作用。用Cenderitide治療心力衰竭的患者已完成一系列一期和二期臨床試驗,但研究者擔心該藥的不良反應可能超過臨床獲益。

    此外,還有從眼鏡蛇蛇毒短鏈α-神經毒素中提取出來的Cobratoxin精制而成的鎮痛藥物,從臺灣眼鏡蛇蛇毒中分離出的心臟毒素Ⅲ(也稱為細胞毒素Ⅲ)用于阻止MDA-MB-231乳腺癌細胞的遷移和侵襲,以及用于止血的雙鏈蛇毒凝血酶等。

    蝎毒素多肽藥物

    在我國傳統醫學中,蝎子是一種寶貴的中藥資源,具有熄風鎮痙、通絡止痛和攻毒散結的功效,主要用于驚厥、癲癇、痙攣、中風、破傷風等疾病的診斷和治療。蝎毒液存在于蝎尾部毒腺組織內,成分復雜,包括神經毒素、細胞毒性肽、蛋白酶以及其他毒性成分,是一類具有多種生物活性的蛋白質或多肽混合物。這些毒素與離子通道特異性結合,能夠阻斷通道電流或使門控動力學發生改變,從而改變細胞膜的通透性。

    在蝎子毒液中發現的氯毒素多肽,在體外可延緩人腦膠質瘤細胞的活動。委內瑞拉蝎的毒液具有抗菌和抗寄生蟲活性作用,在人體外可以抑制利什曼原蟲的生長。印度黑蝎的毒素蛋白Bengalin,在體外能引起人類白血病細胞的凋亡以及雌性大鼠骨質疏松癥生化指標的改善。蝎毒液中發現的α-神經毒素,可以延緩神經肌肉連接處鈉通道的失活,而鈉通道失活可能會增強神經肌肉的反射和氣道收縮,理論上可以治療睡眠呼吸暫停癥。

    ?舅囟嚯乃幬

    ?乾F存最古老的有毒動物之一。?c刺胞動物門的其他成員一樣,具有許多特殊的刺細胞,廣泛分布于動物全身。從?蟹蛛x出來的ShK毒素是一種有效的Kv1.3通道阻滯劑,Kv1.3通道在人效應記憶T 細胞的激活(增殖和細胞因子產生)中至關重要,ShK可治療T細胞介導的自身免疫性疾病,例如多發性硬化和類風濕性關節炎。Kv1.3受體阻滯劑也被認為是治療肥胖的靶點,ShK 毒素在治療肥胖和胰島素抗性中也具有潛在用途。ShK-186是ShK毒素的類似物,被稱為Dalazatide藥物,用于治療自身免疫性疾病。

    水蛭毒素多肽藥物

    水蛭是一味重要的中藥,用于治療腦出血和其他血栓相關疾病。水蛭的唾液腺中有一種有效的抗凝血劑——水蛭素。水蛭素能抑制血栓的形成,阻止宿主血液凝固。藥理學研究表明,水蛭素具有抗凝、抗血栓、抗動脈粥樣硬化、抗血小板聚集、抗腫瘤、抗炎、改善血液流變學以及對腦缺血再灌注損傷的保護等功能。

    基于水蛭素的抗凝血劑包括重組水蛭素(Lepirudin和Desirudin) 和水蛭素類似物比伐盧定。Lepirudin 被FDA 批準用于治療肝素相關性血小板減少癥(HIT)和相關的血栓栓塞性疾病,但由于商業原因于2012年被撤銷。Disirudin被FDA批準用于預防髖關節后的深靜脈血栓栓塞或進行膝關節成形術。比伐盧定被FDA批準用于治療經皮冠狀動脈介入治療后不穩定性心絞痛,HIT或HIT風險升高。但這些凝血酶抑制劑的使用具有一些缺點,例如出血、對腎功能的強烈依賴、缺乏解毒劑和反彈高凝狀態等。因此,迫切需要開發高效且安全的抗凝血劑水蛭素衍生物。

    動物毒素多肽類藥物在臨床應用上已經取得巨大成就,這讓更多人意識到動物毒素多肽類藥物研發的巨大潛力。目前還有大量動物毒素未被開發,而許多動物毒素類藥物在臨床治療的有效性、安全性等方面的問題還有待進一步驗證,因此,以動物毒素為基礎的藥物研發同時也具有莫大挑戰。(藥渡供稿)




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